【導讀】在許多領域應用中，飛行時間質譜儀(TOF MS)已成為一種至關重要的儀器，特別是在臨床微生物實驗室的細菌鑒定中，它具有不可替代的作用。TOF MS的核心是低噪聲
、高速模數轉換器(ADC)。本文將闡述TOF MS的基本原理並重點說明其關鍵參數。本文還分析探討了TOF MS參數和ADC規格參數之間的關係。使用混合信號前端(MxFE®) ADC的實際結果表明
，低噪聲、高速ADC可以大大改善TOF MS的指標，包括質量精度
、質量分辨率和靈敏度。

TOF MS簡介

質譜測定(MS)是一種根據分子量對樣品中已知/未知分子進行量化的分析技術。先將樣品中的元素和/或分子電離成帶或不帶碎片的氣態離子，然後在質量分析儀中將其分離，這樣就可以通過質譜中的質荷比（m/z，或脈衝的位置）及相對豐度（或脈衝的幅度）來表征元素和/或分子。

質譜儀有三個主要組件：用於從被測樣品中產生氣態離子的離子源，根據m/z比bi分fen離li離li子zi的de質zhi量liang分fen析xi儀yi，以yi及ji用yong於yu檢jian測ce離li子zi和he每mei種zhong離li子zi相xiang對dui豐feng度du的de離li子zi檢jian測ce器qi。檢jian測ce器qi輸shu出chu經jing過guo調tiao理li和he數shu字zi化hua處chu理li後hou，產chan生sheng質zhi譜pu。目mu前qian有you多duo種zhong質zhi量liang分fen析xi器qi，它ta們men采cai用yong完wan全quan不bu同tong的de策ce略lve來lai分fen離li不bu同tongm/z值的離子1。圖1顯示了四極杆和TOF MS的主要模塊。

在TOF MS中
，短時電離事件形成的離子通過靜電場加速
，因此不同m/z的離子具有相同的動能

，但速度不同。這些離子隨後沿著無場漂移路徑行進
，並以不同的飛行時間到達檢測器——較輕的離子先於較重的離子到達


，如圖2所示。在實踐中
，由於加速區域中初始空間分布和能量（或速度）的差異
，相同m/z的一組離子的飛行時間會分布形成一個窄至幾百皮秒(ps)的脈衝。每個脈衝是對應於多個獨立離子到達事件的信號之和，通常由半峰全寬(FWHM)參數來表征。

圖1.四極杆和TOF MS的主要模塊

圖2.飛行時間質量分析儀圖解

檢測器（例如微通道板(MCP)檢測器）檢測傳入的離子並產生脈衝電流。電流由時間數字轉換器(TDC)或高速ADC記錄。雖然TDC的速度極快，可以低至幾皮秒
，但它用於記錄脈衝幅度的動態範圍有限。高速ADC可以實現2 GSPS或更高的速度，分辨率可達10位、12位甚至更多位數，因此可以準確記錄脈衝的時序和幅度。我們接下來將介紹影響TOF MS性能的高速ADC的重要規格參數。

TOF MS的應用

自20世紀90年代基質輔助激光解吸電離(MALDI)技術發明並商業化以來，TOF MS引起了人們的廣泛關注2。MALDI技術的原理如下：電離基質分子（通常是有機酸）
，同時利用數百皮秒至幾納秒(ns)的紫外線(UV)激ji光guang脈mai衝chong蒸zheng發fa樣yang品pin分fen子zi。在zai氣qi相xiang中zhong，基ji質zhi分fen子zi將jiang質zhi子zi傳chuan遞di給gei樣yang品pin分fen子zi，使shi樣yang品pin分fen子zi質zhi子zi化hua並bing變bian成cheng帶dai電dian離li子zi。由you於yu基ji質zhi吸xi收shou了le大da部bu分fen激ji光guang能neng量liang，因yin此ci樣yang品pin中zhong的de分fen子zi會hui保bao持chi其qi完wan整zheng性xing，而er不bu會hui碎sui裂lie或huo分fen解jie
，這zhe使shiMALDI成為生物大分子分析領域備受矚目的電離方法。由於MALDI和TOF MS之間易於耦合
、不受限的質量範圍、高靈敏度和高吞吐量，TOF MS已成為生物醫學研究、藥物研發和臨床應用的重要工具，這些應用中的分析物通常是大分子。

值得注意的是，MALDI TOF MS在臨床細菌鑒定中發揮著不可替代的作用
，其最快周轉時間為4小時，而常規技術或其他新技術需要72小時以上3。短周轉時間對於細菌感染患者的護理和治療結果至關重要。MALDI TOF MS的其他優點包括：樣品製備容易，操作成本低
，以及有可能識別一些稀有細菌。隨著抗菌素耐藥性對世界各地的人類健康構成重大威脅
，將MALDI TOF MS作為即時檢測(PoC)設備是大勢所趨4。

TOF MS的關鍵參數

TOF MS定量分析測試樣品中不同分析物的能力取決於許多因素，包括樣品電離方法的選擇、用於加速和引導離子進入離子檢測器的電場的配置和時序特性、檢測器效率及信號數字化。我們的討論僅限於與信號數字化相關的TOF MS關鍵規格參數
，包括質量範圍

、質量精度
、質量分辨率
、重複率和靈敏度。

質量範圍是樣品中分子的分子量範圍，與加速電壓、飛行管長度、采樣速率和重複率等多個因素有關。質量範圍要求因應用而異。例如，MALDI TOF MS進行細菌鑒定的測量質量範圍為2,000 Da至20,000 Da的核糖體標記。

質量基於飛行時間來計算，因此TOF MS的質量精度主要取決於脈衝時間測量的精度。實際上，每個脈衝的到達時間是通過將脈衝擬合到高斯函數並找到峰值來計算的。ADC采樣速率決定單個脈衝的采樣數
，對於脈衝擬合至關重要。

zhiliangfenbianlvhengliangguangpuzhonglianggexianglinmaichongzhijianzuijiejindekequfenjiange。tatongchangbeidingyiweilizizhiliangyuxiangyingzhiliangmaichongkuandudebizhi。maichongkuandudedianxingdingyishiFWHM。脈衝越窄
，質量分辨率越高，意味著可以更好地區分分子量相近的兩個離子包。雖然正交加速和反射器可以顯著提高質量分辨率
，但ADC采樣速率和噪聲性能也會影響這一關鍵規格。

在TOF MS中，質譜是來自許多次重複的信號的總和，而不是僅包括單一過程（電離、加速和漂移、離子檢測和數字化）dedangeshuntai。gengzhongyaodeshi
，duiyubaohanfenzilianghenongdubutongdeduozhongfenzideceshiyangpin
，danyidianlishijiankenengjibuhuichanshengsuoyouganxingqufenzidelizi
，yebuhuichanshengyuqinongduchengbilidelizi。qiuheshijiangdicileicaiyangwuchabingtigaoxinzaobi(SNR)的有效且實用的方法。因此，就信噪比和吞吐量而言，重複率是TOF MS的一個重要且實用的規格參數。新型TOF MS可以實現1 kHz或更快的掃描速度，這意味著每個瞬態隻需1毫秒(ms)或更短的時間。提高ADC采樣速率會縮短每個瞬態的持續時間，從而實現更快的重複率。

TOF MS的靈敏度是指檢測樣品中最低濃度分子的能力。它由許多因素共同決定

，例如：化學背景噪聲

、所有目標分子的濃度範圍
、檢測器和ADC的噪聲係數和動態範圍，以及求和得到最終質譜的瞬態數量。在實踐中，係統靈敏度可以通過識別瓶頸因素和/或平衡這些因素來優化。

TOF MS的理想ADC規格要求

低噪聲、高速ADC對於TOF MS的係統性能至關重要。如前所述，時間測量精度和係統噪聲水平是TOF MS儀器的兩個重要規格參數。係統噪聲水平可以通過重複測量並求和來變通處理，但時間測量的精度由高速ADC的采樣速率和孔徑抖動決定。考慮到在采用正交加速和反射器的TOF MS儀器中，脈衝可以窄至幾百皮秒，因此在5 GSPS采(cai)樣(yang)速(su)率(lv)下(xia)，單(dan)個(ge)脈(mai)衝(chong)隻(zhi)有(you)幾(ji)個(ge)樣(yang)本(ben)。將(jiang)樣(yang)本(ben)擬(ni)合(he)到(dao)高(gao)斯(si)函(han)數(shu)時(shi)，每(mei)個(ge)樣(yang)本(ben)對(dui)於(yu)找(zhao)到(dao)脈(mai)衝(chong)峰(feng)值(zhi)都(dou)很(hen)重(zhong)要(yao)。因(yin)此(ci)，采(cai)樣(yang)速(su)率(lv)和(he)孔(kong)徑(jing)抖(dou)動(dong)是(shi)值(zhi)得(de)關(guan)注(zhu)的(de)ADC規格參數。

靈(ling)敏(min)度(du)由(you)係(xi)統(tong)噪(zao)聲(sheng)水(shui)平(ping)決(jue)定(ding)
，而(er)係(xi)統(tong)噪(zao)聲(sheng)水(shui)平(ping)可(ke)以(yi)通(tong)過(guo)重(zhong)複(fu)測(ce)量(liang)並(bing)求(qiu)和(he)來(lai)改(gai)善(shan)。然(ran)而(er)，重(zhong)複(fu)次(ci)數(shu)會(hui)限(xian)製(zhi)儀(yi)器(qi)的(de)吞(tun)吐(tu)量(liang)。為(wei)了(le)以(yi)較(jiao)少(shao)的(de)重(zhong)複(fu)次(ci)數(shu)實(shi)現(xian)目(mu)標(biao)靈(ling)敏(min)度(du)，ADC的噪聲性能非常重要。人們常常對ADC的性能存在誤解，認為其SNR與其位分辨率成正比。采樣速率為1 GSPS或以上的ADC通常采用流水線架構，其規格參數包括有效位數(ENOB)和噪聲密度/噪聲係數/SNR等。然而

，流水線型ADC有幾個缺點
，包括：降低誤差需要高增益和大帶寬運算放大器，電容失配
，以及前端采樣保持(S/H)和運算放大器的功耗；這些因素都會產生噪聲，導致其無法實現所需的位分辨率5。ENOB取決於輸入頻率和采樣速率，通過信納比(SNDR)進行計算。例如，12位AD9081在4 GSPS和4500 MHz輸入頻率下具有8位ENOB。ENOB並不是衡量ADC噪聲性能的良好指標。噪聲密度更接近實際噪聲水平，但采用高斯脈衝進行基準測試可以得到ADC噪聲性能以及TOF MS儀器靈敏度的真實情況。

低噪聲

、高速ADC的基準測試

MxFE可智能集成RF ADC
、數模轉換器(DAC)、片內數字信號處理和時鍾/鎖相環(PLL)，支持多芯片同步。市場上也有僅配備高速ADC的MxFE器件。為了簡化起見
，我們的基準測試使用了AD9082，其集成了ADC和DAC
，如圖3所示。集成DAC用於生成FWHM為0.5 ns的窄高斯脈衝串，其幅度由數字縮放和外部衰減器組合來控製。高斯脈衝比用於ADC表征的典型單音信號更接近質譜中的信號。設置兩個ADC通道對信號進行數字化處理：CH1針對通過改變外部衰減器使之飽和或衰減的各種幅度；CH2作為參考，用於高於90%滿量程(FS)且未飽和的信號強度。在我們的測試中，采樣速率為6 GSPS，以便為每個脈衝提供足夠的樣本。

圖3.使用AD9082進行高速ADC測試的框圖

我們進行了三種類型的測試：

●   衰減和飽和測試：CH2以固定7 dB衰減器對作為參考
；CH1針對衰減情況使用8 dB、9 dB和10 dB衰減器對，針對飽和情況使用3 dB和1 dB衰減器對。

●   最大20 dB衰減的弱信號測量：CH2直接連接到DAC輸出作為參考，縮放-16 dBFSC；CH1將10 dB衰減器對用於<32% FS信號，將20 dB衰減器對用於<10% FS信號。

●   噪聲測量：CH2以固定7 dB衰減器對作為參考；CH1使用50 Ω端接電阻。

對於每次測試，我們采集>10 µs數據

，並重複進行數據采集10次以檢查重現性。我們在MATLAB®中基於數據繪製曲線並進行分析。對於每種測試情況，將10次重複采集數據進行對比並繪製曲線。圖4顯示了測試中的單個脈衝，其中CH1比CH2低3 dB。兩個通道的10次重複采集很好地重疊
，表明數據采集具有高重現性。

圖4.10次重複采集重疊表明數據采集具有高重現性

AD9082 ADCjuyouguozaibaohudianlu，ruguoshurufuduchaoguoshangxian，cidianlujianghuijihuo。ruguobaohudianlubeijihuo，zezaimaichongdexiajiangyantongchanghuichuxianhuifutuowei，congerdaozhiFS處出現峰值削波和恢複拖尾。較短的恢複拖尾對於時間精度很重要，因此對於TOF MS的質量測量也很重要。圖5顯示了飽和（最高6 dB）或衰減的五種情況的曲線。對於6 dB飽和，恢複拖尾小於0.4 ns，表明保護電路激活時恢複展寬極小。

為了測試弱輸入下的ADC性能
，我們采集了衰減10 dB和20 dB的信號，如圖6所示。信號的清晰跡線是在10% FS，即衰減20 dB，表明ADC產生的噪聲極小。

對於ADC本底噪聲，CH1連接了50 Ω端接電阻，而CH2保持在>90% FS，如圖7所示。

我們通過繪製直方圖並計算標準差來分析噪聲數據
，如圖8所示。此情況的標準差為0.0025，表明FS時的SNR為52 dB。

圖5.五種測試情況（飽和或過度衰減）的重疊狀態

圖6.輸入衰減10 dB和20 dB的測試情況

圖7.本底噪聲測量，CH1連接50 Ω端接電阻

圖8.本底噪聲（CH1，左）和FS信號（CH2

，右）測量結果直方圖

為了進一步量化時間測量精度和噪聲性能，我們對每個脈衝進行分段，峰值位於一個30 ns窗口的中心。然後
，我們用高斯模型擬合每個脈衝，以測量其FWHM。我們使用30 ns窗口中每側12 ns的數據（總共24 ns）作為噪聲計算的基線。

圖9顯示了輸入為10% FS的測試情況的完整采集圖，以及使用高斯擬合和分段基線的單個脈衝放大圖。表1列出了平均值
、測得的FWHM和計算的SNR。

圖9.輸入為10% FS的測試情況下進行FWHM和SNR測量的脈衝和基線分段

表1.輸入為10% FS的測試情況下測得的FWHM和SNR

我們測量了輸入衰減從1 dB到20 dB的所有測試情況下的FWHM和SNR。測試結果總結列於表2中。結果表明，在不同輸入幅度下
，時間測量準確
，FWHM讀數一致。

表2.測得的FWHM和SNR

討論和總結

隨著MALDI TOF MS成為臨床微生物實驗室細菌鑒定的標準手段
，以及人們對適用於個性化醫療的蛋白質組學的興趣日益濃厚，在未來幾十年內，MALDI TOF MS在醫療健康領域中的應用預計將繼續保持增長勢頭。由於其對各種分子量的分子能夠實現無損分析的優勢，TOF MS在生物醫學和藥物研發、食品安全
、環境監測方麵也有廣泛的應用。低噪聲、高速ADC具有出色的噪聲性能，采樣速率比當前一代TOF MS儀器中的ADC快3至6倍，因而是下一代高性能TOF MS儀器的關鍵器件。高采樣速率有助於縮短飛行管的長度，從而減輕真空係統的負擔，因此可以減小TOF MS儀器的尺寸而不影響性能。更小的尺寸對於TOF MS的即時檢測(PoC)應用和各種現場應用非常重要。

AD9082的基準測試存在局限性，包括：用於創建低幅度輸入（例如1% FS或40 dB衰減）測試情況的外部衰減器非常有限，阻抗失配導致數據中的反射，以及沒有屏蔽電磁幹擾的開放空間。測試情況中報告的SNR低於實際值，因為噪聲計算中未消除由阻抗失配引起的基線反射。MxFE評估板 和圖形用戶界麵(GUI)軟件 可用於執行更密集的測試。 根據詳細說明並配合現場演示，有助於建立客戶評估係統。在經驗豐富的應用團隊的指導下，使用MxFE樣片進行原型設計非常容易。

測得的FWHM和SNR表明MxFE ADC的時間精度和噪聲性能出色。市場上MxFE的采樣速率最高達到10 GSPS
，支持靈活地設計下一代質量精度和質量分辨率更好、靈敏度更高、尺寸更小的TOF MS。此外，MxFE ADC受到電源、時鍾和驅動器產品的支持

，有助於確保實現無縫係統的集成和優化。

參考資料

1.Jurgen H. Gross。質譜測定：教科書，第三版。Springer
，2017年。

2.Eva Torres-Sangiao、Cristina Leal Rodriguez 和 Carlos Garcia-Riestra。“Application and Perspectives of MALDI–TOF Mass Spectrometry in Clinical Microbiology Laboratories”（MALDI–TOF質譜測定在臨床微生物實驗室中的應用和展望）。Microorganisms，第9卷

，2021年。

3.Mohammad Y. Ashfaq、Dana A. Da’na和Mohammad A. Al-Ghouti。“Application of MALDI-TOF MS for Identification of Environmental Bacteria: A Review”（MALDI-TOF MS的環境細菌鑒定應用綜述）。Journal of Environmental Management，第305卷
，2022年。

4.E. Chabriere、H. Bassène、M. Drancourt和C. Sokhna。“MALDI-TOF MS and Point of Care Are Disruptive Diagnostic Tools in Africa”（MALDI-TOF MS和即時檢測(PoC)是非洲的顛覆性診斷工具）。New Microbe and New Infections，第26卷
，2018年。

5.Chun C. Lee。學位論文：Improving Accuracy and Energy Efficiency of Pipeline Analog to Digital Converters（提高流水線型模數轉換器的精度和能效）。密歇根大學，2010年。

關於ADI公司

Analog Devices, Inc. (NASDAQ: ADI)是全球領先的半導體公司，致力於在現實世界與數字世界之間架起橋梁
，以實現智能邊緣領域的突破性創新。ADI提供結合模擬、數字和軟件技術的解決方案
，推動數字化工廠
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，全球員工2.4萬餘人。攜手全球12.5萬家客戶
，ADI助力創新者不斷超越一切可能。更多信息，請訪問www.analog.com/cn。

關於作者

Guixue (Glen) Bu是儀器儀表係統解決方案部的係統設計/架構工程師，研發重點是科學儀器儀表開發和應用。他於2018年9月加入ADI公司。他擁有清華大學生物工程學士學位以及普渡大學生物工程碩士和博士學位。

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